大明重臣铁胆神侯朱无视雄才伟略、胸怀天下，他建立了赫赫有名的“护龙山庄”保国安民，麾下有天、地、玄、黄四大密探。“天，地，玄，黄”，出自《千字文》的“天地玄黄、宇宙洪荒、日月盈昃、辰宿列张”。

“天字第一号”段天涯（李亚鹏饰演），冷静沉着，自小由铁胆神侯收养，在东瀛跟随“伊贺派”学得忍术及“幻剑”后，加入“护龙山庄”，武功深不可测。

“地字第一号”归海一刀（霍建华饰演），高傲寡言，眉宇间带点忧郁，因少时父亲归海百炼被杀，他矢志要报父仇，刀法天下第一，杀人从不用使第二刀。

“玄字第一号”上官海棠（叶璇饰演），艳如桃李，机智过人，琴棋书画，医卜星相，无不通晓，平日却作男装打扮，主持“天下第一庄”，庄内人才济济，掌握天下机密。

“黄字第一号”成是非（郭晋安饰演），本是市井混混，诙谐滑稽，不学无术却机智玲珑，因缘际会成为“不败顽童”古三通的传人，武功天下第一。他一旦使出绝学“金刚不坏神功”，便会浑身变成金色，变身成为金人，力大无穷，寒暑不畏，水火不惧，刀枪不入，百毒不侵。

当时朝政大权被东厂总管太监曹正淳所把持。野心勃勃的曹正淳权势滔天，他修炼“童子功“大成、武功盖世，又自恃掌管东厂，权倾朝野，结党营私，勾结贪官，陷害忠良，无恶不作。为了独霸朝廷权利，最终谋朝篡位，曹正淳与朱无视誓不两立，时刻找机会铲除护龙山庄。朱无视则矢志要保国安民“清君侧”，将曹正淳伏法以保大明江山社稷。

当时，出云国派遣了一男一女两位武学高手来中土，明为献妃，其实背后另有阴谋——他们意图掳走皇太后，为难大明朝廷。而成是非也在因缘巧合之下，与皇帝御妹云罗郡主合谋，由他假扮太后，智退出云国高手。云罗郡主（陈怡蓉饰演）与成是非也因此事成为爱侣，可是成是非如若娶郡主，就只能依照铁胆神侯朱无视指示成为交趾国的王子。此事受群臣反对，同时成是非不愿被宫中规矩所束缚。成是非愤而出走，一路上惩治贪官污吏，云罗郡主亦为了忠于爱情而离宫找成是非，两人携手闯荡江湖，虽然斗嘴，乐也融融。

段天涯在东瀛学武时，本与当地武学宗师柳生但马守的大女儿柳生雪姬（黄圣依饰演）相恋，却遭柳生但马守的大力反对，最后柳生雪姬为了救心上人段天涯而意外死于父亲刀下。段天涯为此在她坟前立誓，他将终生不娶！

当段天涯去出云国调查献妃一案时，与柳生但马守狭路相逢。此刻仇人见面，柳生但马守自然不会放过这个机会，要追杀段天涯。段天涯却被柳生但马守的小女儿柳生飘絮以肌肤之亲的方式所救。然无独有偶，柳生飘絮（高圆圆饰演）当年虽年幼，对姐姐所拥有的一切都无不向往，内心底非常欣赏姐姐的爱人。为此，柳生飘絮三番四次不惜与父亲柳生但马守反目，拯救了段天涯的性命。在责任面前，段天涯难免也因为她是柳生雪姬的妹妹而接纳了她。

很快便传来柳生飘絮有子的消息，于是段天涯辞去官职，与妻室双双隐居于蛇岛。途中，一直对感情混沌不清的上官海棠终究明白了自己对段天涯只是兄妹之情。她黯然回京后，却因搭救成是非的事情，无意间发现归海一刀对其早有爱意，于是感情再次迷茫的上官海棠这次选择了逃避。

无独有偶，东厂方面也因政权党争借一刀的事情来栽赃护龙山庄。一时之间仿佛所有的证据都直接指向了消失已久的归海一刀。只是不巧的是在为了不再伤害上官海棠，归海一刀早已将其右臂砍下，并且在了凡大师的点化下决心彻底魔性，将闭关七七四十九天，上官海棠陪之。但因铁胆神侯被人迫害，海棠终究先行离去。

回到护龙山庄后，恐怖的血案并没有停止，甚至变本加厉，连国舅及文华阁大学士也被人杀死。深知归海一刀武功已失的上官海棠极力向皇帝表示，这绝对是有人故意布局的阴谋，摆明是敌人有意嫁祸给一刀及护龙山庄。然而正德皇帝却告诫海棠，这一切不是她所想的那么简单，只涉及东厂的人。

在申诉未果的情况下，上官海棠眼睁睁地看着义父铁胆神侯朱无视被东厂的人关进了天牢。于是“天、玄、黄”三大高手决心前去劫狱，见到铁胆神侯朱无视忠贞报国、视死如归。尔后三人救人不成反而差点被东厂的人给炸死。经这一番，朱无视在曹正淳残酷迫害下，将计就计，伪装成自杀而死。

正当东厂乘机发难得手，曹正淳正准备独揽大权之时，铁胆神侯朱无视竟奇迹般地复活过来，将其一举击杀，原来这是一个假死之局。骗倒麻痹了曹正淳，出人意料的施展“吸星大法”，铁胆神侯朱无视终于堂堂正正地将曹正淳一党一并诛杀。

曹正淳死后，护龙山庄的势力便更加地昌盛，有大功于社稷的朱无视功高盖主，由于功劳极大，反而遭受皇太后和皇帝的仇视、嫉恨，对他处处掣肘、监视、打压。而朱无视认为正德皇帝昏庸无德，以致朝政腐败，特别是皇帝和一帮迂腐朝臣不允许他迎娶心爱的素心，让痴情的他感到极端无奈和愤怒。已经卧薪尝胆二十年、不甘命运又至情至性的他，终于被爱情烧昏了头脑，为此不惜抗争皇权，破釜沉舟，所有的人都不能阻挡他的追求爱的决心。